Искусственный интеллект способен предсказать снижение эффективности лекарств.

Полиморфизм молекулярных кристаллов может показаться чем-то неуместным на кухне, однако это довольно распространенное явление. Например, шоколад, который слишком долго хранится на полке, начинает вызывать подозрения: он не испорчен, но что-то в нем изменилось. Что произошло с его молекулами?

Главный компонент шоколада — какао-масло, и с химической точки зрения плитка, которая долго лежала в шкафу, остается тем же самым какао-маслом. Просто его молекулы перестроились в другую, менее привлекательную кристаллическую структуру. Однако полиморфный шоколад — это не самое серьезное дело: подобные изменения могут также ослаблять эффективность лекарств.

Полиморфами называют различные кристаллические формы, которые одно и то же вещество принимает в зависимости от окружающих условий. У какао-масла, например, существует шесть таких форм, и на производстве применяют различные методы, связанные с изменением температуры, чтобы из первых четырех полиморфов получить максимальное количество пятого — именно он придает шоколаду блеск, текстуру и заставляет его таять во рту, а также ломаться с характерным шоколадным звуком. Однако после длительного хранения пятый полиморф может перейти в менее аппетитный шестой. Как это связано с лекарствами?

«В 1985 году был открыт ротиготин, и долгое время был известен только один его полиморф. В 2007 году препарат получил одобрение в форме пластыря для лечения болезни Паркинсона. А через год выяснилось, что существует другой, более устойчивый и менее растворимый полиморф, что вызвало большой резонанс и значительные убытки для производителя: препарат был срочно отозван с рынка для доработки. Растворимость — это одно из свойств, важных для действия лекарств, но она зависит не от химического состава, а от кристаллической формы, которую принимают молекулы активного вещества в таблетках или, как в данном случае, в пластыре», — пояснил научный сотрудник Центра искусственного интеллекта Сколтеха Никита Рыбин.

Совместно с коллегами Рыбин опубликовал в журнале Physical Chemistry Chemical Physics исследование, поддержанное грантом РНФ, в котором предложено использовать так называемые машинно-обучаемые потенциалы для ускорения проверки веществ на наличие стабильных полиморфов, чтобы избежать подобных скандалов с другими препаратами в будущем. Авторы работы протестировали свой подход на хорошо изученных молекулах глицина и бензола, корректно предсказав известные устойчивые полиморфы этих веществ, используя при этом ограниченные вычислительные ресурсы.

«Свойства можно предсказывать напрямую, используя квантово-механические расчеты. Именно так поступили победители недавнего конкурса, который ежегодно проводит кембриджская некоммерческая организация CCDC с тех пор, как произошла история с ротиготином, — рассказал Рыбин. — Но такой подход непригоден для фармацевтических компаний, которым нужно скрининговать миллионы потенциально активных веществ. Моделирование с квантово-механической точностью, так же как и физические эксперименты, подключаются на финальной стадии, когда список кандидатов уже сокращен хотя бы до нескольких десятков. Поэтому все ищут способы ускорить моделирование».

Одним из самых многообещающих методов являются машинно-обучаемые потенциалы межатомного взаимодействия. Это модели, обученные на данных из небольшого количества вычислительных экспериментов, выполненных на меньшем масштабе, но с полной квантово-механической точностью. В результате модель большего масштаба дает точность, сопоставимую с квантово-механическими расчетами, при значительно более простых вычислениях. Если исключить этот промежуточный шаг с машинным обучением и считать напрямую, при выходе на масштаб, где видны интересующие ученых физические свойства, вычисления становятся непосильными.

Научная группа соавтора исследования профессора Центра ИИ Сколтеха и заведующего Лабораторией методов искусственного интеллекта для разработки материалов Александра Шапеева уже применяла машинно-обучаемые потенциалы в поиске материалов для ядерной энергетики и авиастроения. Теперь, переключившись от неорганических к молекулярным кристаллам, коллектив продемонстрировал, что эти потенциалы могут быть полезны и в разработке лекарств, ускоряя скрининг полиморфных форм активных веществ в тысячу раз и более.

Тщательная проверка физических свойств активных веществ в лекарствах в форме таблеток или пластырей позволит производителям заранее выявлять проблемы с недостаточной растворимостью, ухудшением качества при нагреве, на открытом воздухе и так далее, избегая неприятных сюрпризов. Для этого научная группа из Сколтеха планирует перейти к более сложным и фармакологически значимым соединениям, а также доработать методику, чтобы учитывать влажность воздуха и другие параметры среды.