Штучний інтелект допоможе передбачити зниження ефекту таблеток.

Поліморфізм молекулярних кристалів не звучить як щось, що має місце на кухні, але таке трапляється. Шоколад, наприклад, якщо пролежить занадто довго на полиці, стає підозрілим: він, здається, не зіпсований, але щось з ним не так. Що сталося з його молекулами?

Основний компонент шоколаду — какао-масло, і з хімічної точки зору плитка, що пролежала в шафі, — це те ж саме какао-масло. Лише його молекули перебудувалися в іншу, «неприготовану» кристалічну структуру. Але «поліморфний» шоколад — це не найгірше: виявляється, подібні процеси можуть послаблювати дію ліків.

Поліморфами називаються різні кристалічні форми, які одне й те саме речовина приймає в залежності від зовнішніх умов. У какао-масла, наприклад, є шість таких форм, і на фабриці використовують різного роду трюки, пов’язані зі зміною температури, щоб з перших чотирьох поліморфів отримати якомога більше п’ятого — саме він надає шоколаду блиск, текстуру та змушує його танути в роті й ламатися з характерним шоколадним звуком. Однак після тривалого зберігання п’ятий поліморф починає переходити в менш апетитний шостий. Яка тут зв'язок із ліками?

«В 1985 році відкрили речовину ротиготин, і довгий час був відомий лише один його поліморф. У 2007 році препарат отримав схвалення як ліки у формі пластиру від хвороби Паркінсона. А через рік з’ясувалося, що існує інший, більш стабільний і менш розчинний поліморф, і це викликало великий резонанс і величезні збитки у виробника: препарат терміново відкликали з ринку та доопрацьовували. Розчинність — одна з тих властивостей, які важливі для дії ліків, але залежать не від хімічного складу, а від кристалічної форми, яку приймають молекули активної речовини в таблетці або, як у даному випадку, у пластирі», — пояснив науковий співробітник Центру штучного інтелекту Сколтеха Нікіта Рибін.

Спільно з колегами Рибін опублікував у журналі Physical Chemistry Chemical Physics дослідження, підтримане грантом РНФ, в якому пропонується використовувати так звані машинно-навчені потенціали для прискорення перевірки речовин на наявність стабільних поліморфів, щоб уникнути подібних скандалів з іншими препаратами в майбутньому. Автори роботи випробували свій підхід на добре вивчених молекулах гліцину та бензолу, правильно передбачивши відомі стійкі поліморфи цих речовин і задіявши при цьому обмежені обчислювальні ресурси.

«Можна передбачати властивості в лоб, шляхом прямих квантово-механічних розрахунків. Саме так вчинили переможці недавнього змагання, яке щорічно проводиться кембриджською некомерційною організацією CCDC з тих пір, як сталася історія з ротиготином, — розповів Рибін. — Але такий підхід непридатний для фармкомпаній, яким потрібно проводити скринінг мільйонів можливих активних речовин. Моделювання з квантово-механічною точністю, так само як і фізичні експерименти, підключаються на фінальній стадії, коли список речовин-кандидатів вже звузили хоча б до кількох десятків. Тому всі шукають способи прискорити моделювання».

Один з найперспективніших підходів — машинно-навчені потенціали міжатомного взаємодії. Це такі моделі, навчена на даних з невеликої кількості обчислювальних експериментів, які виконані на меншому масштабі, зате з повною квантово-механічною точністю. В результаті модель більшого масштабу дає порівнянну з квантово-механічними розрахунками точність, причому за рахунок значно простіших обчислень. Якщо виключити цей проміжний крок з машинним навчанням і рахувати безпосередньо, при виході на масштаб, де видно цікавлячі вчених фізичні властивості, обчислення стають непосильними.

Наукова група співавтора дослідження професора Центру ІІ Сколтеха та завідувача Лабораторії методів штучного інтелекту для розробки матеріалів Олександра Шапєєва вже застосовувала машинно-навчені потенціали в пошуку матеріалів для ядерної енергетики та авіабудування. Тепер, перейшовши від неорганічних до молекулярних кристалів, колектив продемонстрував, що ці потенціали можуть принести користь і в розробці ліків, прискорюючи скринінг поліморфних форм активних речовин у тисячу разів і більше.

Тщ перевірка фізичних властивостей активної речовини ліків у формі таблеток або пластирів дозволить виробникам заздалегідь передбачити проблеми з недостатньою розчинністю, погіршенням якості при нагріванні, на відкритому повітрі тощо та уникнути неприємних сюрпризів. Для цього наукова група з Сколтеха планує перейти до більш складно влаштованих і фармакологічно значущих сполук, а також доопрацювати методику, щоб вона враховувала вологість повітря та інші параметри середовища.